前  言

自免疾病的核心特征是免疫系統(tǒng)錯誤的攻擊自身組織，導致T細胞和B細胞異常激活，進而產(chǎn)生自身抗體并引發(fā)持續(xù)的炎癥反應和組織損傷。自免疾病影響廣泛，可能累及身體任何器官或系統(tǒng)，如皮膚、關節(jié)、神經(jīng)、腎臟等，影響全-球3%-5%的人群，種類超過100種，且發(fā)病率呈上升趨勢。

傳統(tǒng)治療方法雖然在一定程度上緩解癥狀，但存在療效有限、副作用明顯、出現(xiàn)耐藥等問題，例如，長期使用糖皮質(zhì)激素會引發(fā)骨質(zhì)疏松、血糖升高等副作用。因此深入探究炎癥與自免疾病的發(fā)病機制，尋找更精準、更安全的治療方法，是醫(yī)學界迫在眉睫的重大課題。

義翹神州上線全新的自免疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，包括靶點蛋白、細胞因子、激酶，以及生物標志物。旨在通過高質(zhì)量的工具，推動自免疾病的靶向治療開發(fā)和早期檢測。

01 激酶——免疫調(diào)控的核心樞紐

激酶在細胞信號傳導過程中具有重要作用，參與細胞周期、生長、分化、代謝、凋亡等關鍵過程。激酶通過促進蛋白質(zhì)相互作用、易位或改變蛋白質(zhì)構象，將細胞外信號轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號。在免疫系統(tǒng)中，激酶參與免疫細胞的發(fā)育、激活、遷移以及細胞因子表達等多個環(huán)節(jié)。

T細胞、B細胞和先天免疫細胞表達不同類型的細胞因子受體和多鏈免疫識別受體（如TCRs、BCRs、FcRs、NKRs、CLRs）。受體利用磷酸化或通過銜接分子與激酶相連，激活免疫初始步驟。參與免疫信號轉(zhuǎn)導的激酶有受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶（如JAK、SRC、SYK、TEC等）以及絲氨酸-蘇氨酸激酶。

主要激酶家族和免疫受體信號

（源自文獻：doi: 10.1038/s41577-023-00877-7）

在自免疾病中，激酶調(diào)節(jié)免疫細胞活化、炎癥反應和信號通路。

激酶小分子抑制劑在自免疾病治療領域前景廣闊，比如小分子抑制劑口服方便且組織滲透性較好，比大分子生物藥更具優(yōu)勢。JAKs、IRAK4、RIPK、BTK、SYK、TPL2等小分子抑制劑開發(fā)已取得較大進展，但設計具有靶向選擇性和最小脫靶效應的激酶抑制劑仍是具有挑戰(zhàn)的工作。

02 JAK——細胞因子信號轉(zhuǎn)導的關鍵

自免疾病產(chǎn)生與機體內(nèi)炎性細胞因子合成和釋放的失衡密切相關。參與其中的炎性細胞因子有白介素IL-2、IL-6、IL-12、IL-21、IL-22、IL-23、干擾素IFN-γ等。

JAK激酶家族能夠轉(zhuǎn)導來自這些細胞因子受體的信號，參與多種自免疾病的形成。如IL-6信號通路的異常激活與類風濕關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等相關，而JAK正是IL-6受體下游信號轉(zhuǎn)導的關鍵激酶。

JAK抑制劑與自免疾?。ㄔ醋晕墨I：doi: 10.1016/j.jaci.2021.08.010）（部分圖注：GCA：巨細胞動脈炎；IBD：炎癥性腸??；PsO：銀屑?。籖A：類風濕關節(jié)炎；SSC：系統(tǒng)性硬化癥；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；SpA：銀屑病關節(jié)炎）

JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中TYK2是當下自免研究領域的熱門靶點。TYK2在IL-12、IL-23信號通路中發(fā)揮重要作用。

IL-23是促進Th17細胞分化和功能的關鍵細胞因子，與銀屑?。≒sO）、炎癥性腸?。↖BD）等炎癥疾病發(fā)生相關。JAK抑制劑作用于信號通路下游，具有廣譜性。

研究表明，JAK抑制劑能夠有效緩解RA患者癥狀，如關節(jié)腫脹、疼痛和功能障礙，同時改善炎癥指標。在PsO患者中，JAK抑制劑可減少皮膚病變面積和嚴重程度，改善患者生活質(zhì)量。JAK抑制劑還在胃腸自免疾病（如潰瘍性結腸炎、克羅恩?。┲酗@示出一定的療效。

托法替尼（Tofacitinib）是第-一個被批準用于治療RA的JAK抑制劑，能夠抑制JAK1和JAK3。類似的JAK抑制劑還有巴瑞克替尼（Baricitinib）。

泛JAK抑制劑培非替尼（Peficitinib）已在日本獲批上市，用于治療RA。此外，共價雙激酶抑制劑利特昔替尼（Ritlecitinib）對JAK3及TEC家族中的酪氨酸激酶具高度選擇性，適用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。

研究發(fā)現(xiàn)，TYK2催化結構域的特定突變（如P1104A）能夠阻止受體介導的信號通路激活，進而防止自免疾病的發(fā)生，是靶向TYK2的藥物研發(fā)理論基礎。目前，正在上演一場TYK2抑制劑“冰火二重奏”的研發(fā)較量。

2022年，首-款TYK2變構抑制劑氘可來昔替尼（Deucravacitinib）獲得FDA批準上市，用于治療銀屑病。輝瑞的競爭性抑制劑Ropsacitinib因無法規(guī)避JAK通路脫靶風險，最終退出銀屑病賽道。Ventyx的變構抑制劑VRTX958因銀屑病及克羅恩適應癥的臨床效果不佳而折戟。

在國內(nèi)，有多款TYK2抑制劑值得期待。諾誠健華的ICP-3322和ICP-488分別特異性結合TYK2的JH1和JH2結構域，且均進入臨床3期。翰森制藥的HS-10374處于治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床3期研究階段。益方生物的D-2570已完成銀屑病的臨床2期，并取得積極的試驗結果。

03 解決方案——以常見自免疾病靶點為引

為推動自免疾病療法的研發(fā)進程，義翹神州精心梳理了近50種不同的自免疾病的藥物靶點信息，包括靶點蛋白、細胞因子、激酶。并依據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、批準上市這四個關鍵階段，對相關靶點進行了細致分類，以便您精準掌握藥物研發(fā)的新動態(tài)。

免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結果或結論可能會修改文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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